Placebo’s en onderzoek

Marleen Finoulst vertelt in het lentenummer van Wonder en is gheen wonder allerlei interessants over placebo’s, maar ze laat mijns inziens één aspect onderbelicht. Het placebo kwam in de schijnwerpers te staan door het artikel The powerful placebo van Henry K. Beecher in 1955. Beecher suggereerde dat ‘veel klassen van medicijnen een sterk effect hebben op de verwerking van of reacties op lijden, in tegenstelling tot hun effect op de oorspronkelijke gewaarwordingen.’ Hij ontleende zijn gegevens aan de uitkomsten van placebogecontroleerde onderzoeken. Hij merkte op dat ‘als subjectieve reacties of symptomen het voorwerp van studie zijn, dan is het duidelijk dat we de grote mate van effectiviteit van placebo’s moeten erkennen’. Hij gaf zelfs een percentage: 35,2% plus of min 2,2%. Bij verkoudheid was het bijvoorbeeld 35%. Dit betrof echter telkens het gebruik van een placebo in een vergelijkend, liefst dubbelblind onderzoek. Het indrukwekkende percentage omvatte ook patiënten die door het natuurlijk verloop van de ziekte beter werden. Dat ongeveer een derde van verkouden patiënten voor het eind van een onderzoek is hersteld, is niet zo vreemd. Finoulst noemt een waargenomen placebo-effect van 75% bij antidepressiva, maar hoeveel daarvan is natuurlijk verloop en hoeveel het gevolg van datamanipulatie? Wat moeten we bijvoorbeeld denken van het gegeven dat als men nieuwe antidepressiva in onderzoeken vergelijkt met oudere, de laatste opeens maar half zo goed presteren als toen ze een paar jaar eerder ‘nieuw’ waren?

Sinds Beecher is de term placebo en ook placebo-effect voortdurend in twee hoofdbetekenissen gebruikt, namelijk ten eerste de wederwaardigheden van patiënten in de placebo-arm van een dubbelblind onderzoek, en ten tweede het gezamenlijke effect van natuurlijk verloop, vertekende en selectieve waarneming, en suggestieve en andere nietfarmacologische invloeden van de hele behandelsituatie, alles buiten de context van zorgvuldig opgezette proeven. De eerste hoofdbetekenis omvat ook het natuurlijke verloop en helaas vaak ook vertekende waarneming. Bijvoorbeeld onderzoekers die achteraf de data herschikken totdat het toch wat lijkt. De tweede hoofdbetekenis is eigenlijk zo’n allegaartje dat ‘effect’ daar een wel erg weidse naam voor is. Deze grove indeling kan natuurlijk nog verfijnd worden. Zo is het denkbaar dat men drie groepen in een onderzoek heeft: verum, placebo en helemaal niks. Dan kan men kijken naar het verschil tussen ‘placebo’ en ‘niks’. Zulke onderzoeken zijn gedaan, maar als men die op een rijtje zet (zoals Hróbjartsson en Gøtzsche deden in Is the placebo powerless? in 2001), blijft er teleurstellend weinig over. Bij acupunctuuronderzoek met drie zulke groepen vindt men dan dat de ‘echte’ acupunctuur een klein beetje beter is dan nepacupunctuur en die weer wat beter dan helemaal niks. Soms blijkt dan dat het ‘effect’ vooral afhangt van wat de mensen dénken dat ze gekregen hebben, niet van wat ze werkelijk (namelijk echt of namaak) gekregen hebben; het verschil tussen de verum- en placebogroep is te verklaren door onvolledige blindering.

Een ander belangrijk punt is dat het placebo-effect voornamelijk zichtbaar is bij subjectieve reacties, zoals pijn, misselijkheid en moeheid. Sommige hersenziekten reageren ook op placebo’s, bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson. Een bekend onderzoek van Kaptchuk bij astmapatiënten gaf bij de twee nep-behandelingen (een verstuiver met alleen lucht, en nepacupunctuur) aanzienlijke hoewel niet-consistente verbeteringen te zien ten opzichte van niks doen, als gevraagd werd: ‘voelt u zich nu beter?’ Iedereen voelde zich echter beter na de echte behandeling, met Ventolin. De longfunctiemeting liet daarentegen alleen bij Ventolin een objectieve verbetering zien. De nepacupunctuur, de luchtverstuiver en niks doen gaven dezelfde geringe gemiddelde objectieve verbetering. Als je kijkt naar ernstige lichamelijke aandoeningen, is er geen placebo-effect. Breuken gaan niet over door een placebobehandeling, tumorgroei laat zich daar ook niet door remmen en een infarct wordt er ook niet kleiner door. Gebreksziekten gaan er niet van over. Het is niet voor niets dat medische proeven als het even kan dubbelblind zijn. Uiteraard moet je dan een placebobehandeling voor de controlegroep gebruiken, anders is de blindering zinloos. Blindering en loting geschieden echter niet omdat de aspecifieke effecten zo sterk zijn, maar in de eerste plaats om er zeker van te kunnen zijn dat een effect van het verum uitgaat boven het natuurlijke verloop, en in de tweede plaats om de helaas zeer reële kans op vertekening door selectieve waarneming (speciaal als de uitkomstmaat subjectief is) uit te schakelen.

Er is zelfs wat voor te zeggen om de term placebo alleen in onderzoekssituaties te gebruiken en de tweede betekenis af te schaffen. Artsen die fopmiddelen geven liegen eigenlijk. Dat kan net als bij elke andere leugen wel even goed gaan, maar als ze door de mand vallen, bijvoorbeeld wanneer de patiënt écht iets mankeert of zelfs maar gaat googelen, dan is het vertrouwen weg. Door een patiënt buiten een onderzoekssituatie een placebo te geven, gokt men op het kusje-op-de-zere-plek-effect en behandelt men de patiënt als een klein kind. Binnen een onderzoekssituatie hoor je de proefpersonen trouwens eerlijk te vertellen dat ze de kans lopen niet het ‘echte middel’ te krijgen. De aspecifieke effecten van behandeling kunnen ook bereikt worden door goed te luisteren, goed (lichamelijk) onderzoek te doen en de patiënt goed en deskundig voor te lichten. Dat wekt vertrouwen, stelt gerust en neemt angst en onzekerheid weg – waardoor het lijden van de patiënt verminderd kan worden, zelfs bij ernstige ziekte. Althans, dat hebben ervaren artsen mij gezegd. Geruststelling is op zich een groot goed, ongeacht of die ook nog een fysiologisch effect heeft, bijvoorbeeld door meer energie vrij te maken voor zelfherstellende activiteiten van het lichaam. Middeleeuwse bedriegers die de psalmtekst Placebo Domino in regione vivorum bij begrafenissen gingen zingen, probeerden een slaatje te slaan uit het verdriet van nabestaanden. Daar moet je een goede dokter niet mee vergelijken.