“Long COVID” - De laatste golf?

Het is ondertussen een cliché en ook niet meteen formeel te becijferen, maar wellicht domineerde nog nooit één onderwerp het denken, schrijven en praten van zovelen zo lang als de recente pandemie. Toen het stof van de overrompelende eerste golf neer begon te dwarrelen, werd al snel minstens evenveel in het zand gerold over van alles en nog wat. Wetenschappers, politici, journalisten, opiniemakers, zorgverleners, en zowat elke andere beroepsgroep kibbelden vrijwel dagelijks over zowat alle aspecten van de onzichtbare vijand. En dat van het ene naar het andere uiteinde van het kennisspectrum: van evidente wetenschappelijke waarheden (SARS-CoV-2 veroorzaakt COVID-19, en virussen veroorzaken wel vaker ziektes), over genuanceerdere zaken als de hoeveelheid bewijs voor of exacte werkzaamheid van deze of gene maatregel (bijvoorbeeld de avondklok of mondmaskers, horresco referens), tot puur gespeculeer over de verre toekomst. Alles werd voortdurend in vraag gesteld en van links en rechts aangevallen. Ik heb de indruk dat dit over de kwestie van de Long COVID bijzonder genoeg niet het geval was, of toch niet op een genuanceerde en wetenschappelijke manier.
 

Waarover ik het niet heb

Het begin van elke wetenschappelijke onderneming is het aflijnen van de onderzoeksvraag, met behulp van duidelijke definities en grenzen. Daar gaat het bij veel communicatie over Long COVID al verkeerd. Allerlei verwante maar toch best te onderscheiden zaken worden op één grote hoop gegooid. Het lijkt me daarom nuttig om te specifiëren waarover dit stuk niét gaat.

Over het algemeen kunnen we (zogenaamde observatie-opnames even wegdenkend) stellen dat iemand die op intensieve zorgen heeft gelegen zonder dat verblijf wellicht was overleden. Zoals de naam van de afdeling doet vermoeden, is een opname geen klein bier. Een heel aantal belastende interventies, van nauwgezette monitoring over straffe medicatie tot zware chirurgie en hartlongmachines worden ingezet. Daarnaast is er uiteraard het effect van de ziekte die de persoon op intensieve zorgen deed belanden: meestal is dat geen verkoudheid.

Het is bekend dat heel wat overlevers (de exacte percentages variëren naargelang het opzet van de studie) kampen met een zogenaamd post-intensive care syndroom. Dat kan maandenlang aanslepen. Velen worden nooit meer de oude, zowel fysiek als mentaal. Deze groep laten we dus buiten beschouwing.

Ook andere concrete chronische complicaties van acute, ernstige ziekte neem ik niet mee in deze analyse. Bijvoorbeeld: een afgezet been door een bloedklonter, een inspanningsbeperking door een hartinfarct, spraakproblemen door een beroerte… Het is immers nogal wiedes dat deze drama’s langdurige gevolgen hebben, en jammer genoeg al te vaak in de hand gewerkt werden door COVID-19. Eén symptoom verdient hier wel een speciale vermelding: smaak- en geurverlies. Hoewel het er op lijkt dat bij de meeste slachtoffers dit zintuig langzaam herstelt (soms met speciale geurtraining), lijkt een kleine groep er erg lang last van te hebben of zelfs gewoon niet te genezen. Het verlies aan levenskwaliteit dat hiermee gepaard gaat, is niet te onderschatten. Tenzij je het hebt meegemaakt, is het erg moeilijk om je voor te stellen hoe het voelt om het verschil tussen pakweg een glas rode wijn en een glas appelsiensap niet te smaken. Er bestaat overigens ook een risico op het eten van rot voedsel, het niet ruiken van een gaslek, etc. Laten we hopen dat zo veel mogelijk getroffenen alsnog recupereren. Het herstel van neurologische schade kan immers wel vaker één à twee jaar duren.

Dat men enkele weken nodig kan hebben om van een stevige infectieziekte te herstellen, is niet zo verwonderlijk en elke huisarts goed bekend. Iets wat enkele weken aanhoudt, noem ik niet chronisch. Schrijver dezes was twee weken flink ziek, en daarna nog twee weken niet helemaal in topvorm. Dat heeft mijn mening niet veranderd.

Ik wens niettemin expliciet te benadrukken dat mijn betoog hier helemaal niets te maken heeft met het ‘‘onderschatten’’ van het virus, of het ‘’miskennen’’ van de ernst ervan. De impact van het Long COVID verhaal op de publieke perceptie van het pandemiebeleid is interessant, maar niet het onderwerp van dit stuk. Een vervelend aspect van de verhitte publieke discussies was het schijnbaar ontstaan van slechts twee  verkoepelende opties: paniekzaaier of ontkenner. Dat is voor een zo complexe verzameling kwesties gewoon onnozel.

Ten slotte moet ik benadrukken (al krijg ik zelfs mét die explicitering nog haatmail) dat ik hier mijn twijfels over een diagnose uit. Geen vezel in mijn lichaam twijfelt aan de echtheid (wat dat ook moge betekenen) van de symptomen en het lijden van deze mensen. Ik wens me ook niet uit te spreken over specifieke getuigenissen of individuele gevallen die ik niet persoonlijk onderzocht. Dat is geen geneeskunde.
 

Waarover ik het wel heb

Over de symptomen van Long COVID bestaat geen eensgezindheid, er zijn geen diagnostische criteria. Samen met de verwarring met alle andere vormen van chronische klachten die ik hierboven toelichtte, zorgt dat voor heel wat onduidelijkheid. Toch kunnen we een heersend beeld van deze groep schetsen.

We lijsten een aantal typisch vermelde symptomen op (hier ontleend aan de Britse nationale gezondheidsdienst NHS):

• Vermoeidheid
• Kortademigheid, pijn op de borst of een ander bedrukkend gevoel, hartkloppingen
• Geheugen- en concentratieproblemen (de zogenaamde brain fog)
• Slaapproblemen
• Duizeligheid en oorsuizen
• Tintelingen
• Gewrichtspijnen
• Depressie en angst
• Diarree, eetlustverlies, smaakveranderingen
• Een ziek gevoel, temperatuursverhoging, hoest, hoofdpijn, keelpijn
• Uitslag
• Talloze andere symptomen, al dan niet in overlap met wat ik eerder in dit artikel besprak

Veel artikels benadrukken dat deze symptomen zich vaak voordoen bij mensen die acuut niet erg ziek waren en voordien geen bijzondere gezondheidsproblemen hadden. Sommigen zouden zelfs asymptomatisch besmet zijn. Vaak insinueert men een zware impact op de productiviteit en levenskwaliteit, gaande tot totale invaliditeit.
 

Welke bewijzen worden er aangeleverd ?

Getuigenissen

Een belangrijk deel van de berichtgeving over Long COVID zijn getuigenissen. Dat is menselijk waardevol, maar wetenschappelijk is het dat niet. Zoals elke onderzoeker weet, is het meervoud van anekdote niet data. Niettemin werden deze persoonlijke verhalen breed belicht in de media en voortdurend gebruikt in de wetenschappelijke literatuur. Ook de allergrootste vakbladen (Nature, The Lancet, JAMA,…) publiceerden ronduit emotionele editorialen en vage oproepen tot meer onderzoek of het niet perfect vertaalbare awareness. De referenties van deze stukken bevatten meestal blogposts of reportages in de lekenpers, niet zelden van (kennissen van) wetenschappers. Alsof dat een meerwaarde betekent.

Ook de naamgeving van de aandoening verraadt hier al een mechanisme. Aanvankelijk werd dit ziektebeeld aangeduid met de term post-COVID syndroom. Dat is immers een logische beschrijving van de kern van de zaak: een samenloop van symptomen (de betekenis van het woord syndroom) na een coronavirusinfectie. Bovendien is het een gebruikte categorie voor allerlei andere ziektebeelden. Deze term werd evenwel al snel, onder expliciete druk van patiënten (die zichzelf long haulers noemen), omgezet in Long COVID. Het prefix post- zou immers impliceren dat er niet perse altijd en bij iedereen een direct verband is tussen de vele symptomen en de directe effecten van een besmetting met SARS-CoV-2. Stel je voor. 

In dat opzicht stelt zich in mijn ogen een parallel met een aantal aspecten van het zogenaamde woke denken. Iemands subjectieve ervaring en de daaruit getrokken (of, nog erger, vooraf vastgelegde) theorieën gelden zonder meer als waarheid. Dat standpunt bekritiseren is taboe, vooral wanneer die persoon een slachtoffer van iets is. Het klopt dat er in de geneeskunde veel te lang veel te weinig aandacht is gegaan naar levenskwaliteit en de subjectieve ervaring van de patiënt. Al te vaak werd enkel naar laboresultaten en scanners gekeken, in plaats van naar de eigenlijke symptomen van de zieke. Levenskwaliteit wordt meer en meer bestudeerd als uitgangspunt in studies, met gevalideerde schalen. Haast alle grote wetenschappelijke verenigingen tellen nu patiënten onder haar adviserende leden. Dat is uitstekend en erg zinvol. Maar een zieke kan niet zomaar zelf decreteren waaraan hij of zij lijdt en hoe dat komt. Dat is een onwetenschappelijk en schadelijk idee.

Geregeld wordt het argument gebruikt dat deze mensen voorheen niet ziek waren. Welk punt hiermee gemaakt wordt, is me niet erg duidelijk. De meeste mensen zijn immers niet ziek voor ze wel ziek zijn.

Specifieke studies

Wat studies betreft, kunnen we vaststellen dat er in 2020 een ware vloedgolf van publicaties de wetenschappelijke wereld heeft overspoeld. Amper een jaar na de ontdekking van het virus krijgen we al honderdduizenden hits op zoekmachine Pubmed bij aan coronavirus verwante zoektermen. In het medisch onderzoek geldt, zo mogelijk nog meer dan in de wetenschap in het algemeen, de gedachte dat een vaststelling publiceerbaar is wanneer je de eerste bent om er iets over te schrijven. Door deze goudkoorts stootten de COVID-19-related (X) en (Y) in times of COVID genres vlotjes alle kookboeken en Harry Potters van de publicatietroon. Zelfs de grootste vakbladen publiceerden in allerijl artikels van ronduit erbarmelijke kwaliteit, niet zelden in gebrekkig Engels, om toch maar de eerste te zijn en dus veel geciteerd te worden. Er werd duizenden keren verwezen naar preprints. Dat zijn artikels die nog geen peer review (collegiale toetsing) ondergaan hebben. Eender wie kan eender wat op zo’n website achterlaten.

De meest toonaangevende ziekenhuizen publiceerden gewoonweg opsommingen van elk mogelijk zeldzaam ziektebeeld dat zich ergens in de buurt van een mogelijke infectie situeerde in hun centrum. Dat bewijst helemaal niets. Van een heel aantal van die ziektes is bekend dat ze meestal geen duidelijke oorzaak hebben (in medisch jargon: idiopathisch), terwijl andere (vaak auto-immune) zich typisch kort na een infectie voordoen. Het inzicht dat er zich in een mensenleven soms verschillende en niet aan elkaar verwante problemen voordoen, leek aan weinigen besteed. Patiënten werden binnen de kortste keren onderworpen aan allerlei onderzoeken zonder duidelijke impact op hun medische toestand, wat leidde tot een enorme hoeveelheid data van onduidelijke betekenis. Veel van die studies werden gewoonweg nooit uitgevoerd bij andere infectieziekten - ik zal een bepaalde bekende seizoensinfectie maar niet bij naam noemen. Bekend in dat genre is de Duitse studie waarbij afwijkingen op hartscans werden gezien bij matig zieke patiënten. Hoewel de auteurs benadrukten dat het niet duidelijk is wat de betekenis van die afwijkingen is (dat soort scan wordt nog maar een paar jaar gebruikt), stonden de kranten daags nadien al vol met allerlei doembeelden over een epidemie van hartfalen. Zo werkt dat niet. Als je maar genoeg onderzoeken doet zullen er altijd wel afwijkende resultaten opduiken. En zeker bij zieke mensen. Een mens is meer dan een röntgenfoto.

Ook in proefbuizen werd van alles en nog wat onderzocht met onverantwoord gespeculeer over de bredere betekenis daarvan. Elke ernstige wetenschapper weet nochtans dat je de hoog gecontroleerde omgeving van een laboratorium niet zomaar kunt extrapoleren naar een levende, zieke mens. Dat je in een petrischaal een virus in een zenuwcel kunt krijgen wil in de verste verten niet zeggen dat je van COVID-19 dement kunt worden. Dat het virus ook op niercellen te kweken is, wil niet zeggen dat er een golf van nierdialyse op ons afkomt. De overgrote meerderheid van de onderzoekspistes die in het labo veelbelovend lijken, stellen in het  onderzoek bij mensen teleur en worden verlaten of minstens herbekeken. Dat ook wetenschappers vatbaar zijn voor cognitieve illusies en afhankelijk zijn van publieke middelen (en dus aandacht) werd pijnlijk duidelijk.

Hoewel al deze studies gretig geciteerd worden door de Long COVID-activisten, heeft een grote meerderheid ernstige of zelfs fatale methodologische tekortkomingen. Maar, nog belangrijker, ze gaan bijna allemaal helemaal niet over (de hierboven beschreven ‘typische’ versie van) Long COVID! Waarom zovelen dat evidente probleem niet inzien is me echt een raadsel.

Algemene studies

Een aantal studies die wel meer gericht waren op het Long COVID probleem in nauwe betekenis, kregen erg veel aandacht. Eentje uit eigen land haalde in het voorjaar het hoofditem van het 19 uur journaal op de nationale omroep, goed voor anderhalf miljoen kijkers. De onderzoekers leken vast te hebben gesteld dat een grote meerderheid van de COVID-patiënten, ook na een milde ziekte, weken tot maanden later nog ernstige klachten ervoer. Enig opzoekwerk leerde dat deze resultaten werden verkregen na een vrijwillige online bevraging over chronische klachten in… spontaan gevormde Facebookgroepen van en voor “COVID patiënten met chronische klachten”. Dat is gewoon potsierlijk. Volgens die methodologie zou men even goed een bevraging kunnen organiseren in het plaatselijke duivenlokaal om dan te besluiten dat de meerderheid van de Vlamingen verwoed colombofiel is. Het onwaarschijnlijk circulaire karakter van dit soort onderzoek is echt stuitend. Veel andere druk geciteerde studies uit het buitenland hanteerden een vergelijkbare  methodologie. Sommigen hebben nagenoeg het karakter van een petitie, waarbij groepen patiënten en onderzoekers in feite een akkoord vragen met hun op voorhand vastgelegde besluiten, verpakt onder gemeenplaatsen als “meer onderzoek is nodig” en het slordig citeren uit van alles en nog wat.

Om echt een uitspraak te kunnen doen over de aard van deze vermeende aandoening, zou men een zo breed mogelijke groep (dat wil zeggen, echt alle mogelijke burgers met én zonder besmettingen door elkaar) moeten opvolgen van begin tot einde, zonder ze te beïnvloeden. Dat is behoorlijk moeilijk. Dit soort epidemiologisch onderzoek is gevoelig aan allerlei soorten bias. Bepaalde groepen zijn moeilijk te bereiken of vallen onderweg af. Alleen al het idee in een studie te zitten en tientallen onderzoeken te (moeten) ondergaan beïnvloedt de gezondheidstoestand. Wat er precies gevraagd/onderzocht wordt en waarom, moet op voorhand vastgelegd worden, en zo neutraal mogelijk zijn (dat wil zeggen, de gezondheidstoestand zelf al niet te erg beïnvloeden). Enzovoorts.

De methodologisch beste studie die ik kon vinden tijdens het schrijven van dit stuk is die van Huang en collega’s in The Lancet (1). Conclusie hier is dat een meerderheid van de patiënten maanden later nog last heeft van medische klachten, meestal één of twee. Vermoeidheid en angst/depressie voeren het lijstje aan. Belangrijk is te weten dat het hier gaat om het antwoord “ja” op de vraag “bent u soms overmatig (…)?”, en geen objectief vastgestelde uitputtingsverschijnselen of een klinische depressie. Gemakshalve vergeten de auteurs die te vergelijken met gegevens voor de algemene bevolking (zie voor ons land onder andere onderzoek van Sciensano uit het pre-COVID-tijdperk). Vergelijking met een toestand vóór de infectie is niet mogelijk, want toen bestond de studie natuurlijk nog niet. De onderzochte patiënten waren van middelbare leeftijd, vaak met chronische ziektes, en allemaal minstens een week opgenomen in het ziekenhuis. Hoe zieker ze acuut waren, hoe langer ze problemen ervoeren. Afwijkingen op technische onderzoeken (bijvoorbeeld scanners of  longfunctieonderzoek) correleren niet goed met blijvende symptomen. De door de patiënten zelf aangegeven levenskwaliteit was overigens zeer behoorlijk, en niet lager dan in de algemene bevolking in China. Deze genuanceerde besluiten over een groep acuut ernstig zieke patiënten van  middelbare leeftijd werden desalniettemin massaal gedeeld door de Long COVID-activisten. En dat terwijl de onderzochte groep maar weinig te maken heeft met de vaak naar voren geschoven jonge, gezonde, acuut niet ernstig zieke patiënt die daarna gebukt gaat onder Long COVID. The New York Times weet een ronduit apocalyptisch stuk aan dit onderzoek, waarbij allerlei wetenschappers en activisten hun onbewezen speculaties mochten projecteren op deze Chinese studie. Naar alle waarschijnlijkheid hebben miljoenen medemensen dat stuk gelezen.

De best uitgevoerde studies leren ons interessante zaken. Onder andere dat (met name) gehospitaliseerde en ernstig zieke patiënten met COVID-19 heus geen griepje doormaakten, en een hele tijd op de sukkel kunnen blijven. Bewijs voor het bestaan van een duidelijk, laat staan frequent, Long COVID-syndroom is dat geenszins. 
 

Zijn er alternatieve verklaringen?

Het is natuurlijk niet de bedoeling om een overkoepelende diagnose, die ik in twijfel trek, gewoon te vervangen door een andere. Het lijkt er sterk op dat we met overlappende groepen van aandoeningen te maken hebben, waarbij ons intellect iets te enthousiast patronen ontwaart en graag met zo weinig mogelijk categorieën werkt. Toch kunnen een aantal feiten ons van dienst zijn om een andere kijk op deze problematiek te werpen.

Allereerst is het belangrijk te beseffen dat een menselijk lichaam geen perfect gebouwde machine is. Groots opgezet epidemiologisch onderzoek leert dat de meerderheid van de bevolking op een willekeurig moment symptomen ervaart. Vermoeidheid voert deze hitlijst meestal aan, gevolgd door allerlei pijnen, angst en depressieve gevoelens. Wanneer de studie van Huang en collega’s aantoont dat driekwart van de Chinezen van middelbare leeftijd geregeld één, twee of drie symptomen ervaart… is het niet duidelijk of er een erg relevant verschil met de situatie in de algemene bevolking is.

We kunnen ook vaststellen dat de symptomen die typisch aan de Long-COVID patiënt worden toegeschreven, vrijwel allemaal aspecifiek zijn. Aspecifiek is hier geen eufemisme voor vaag of psychologisch, maar letterlijk: niet specifiek. De meesten komen voor bij honderden of zelfs duizenden verschillende aandoeningen, maar evengoed zónder duidelijk aanwijsbare ziekte. Dat laatste klinkt misschien contra-intuïtief en als een medisch curiosum, maar is het allerminst. In de huisartsenpraktijk heeft een meerderheid van de klachten dit karakter. Bij de specialist variëren schattingen van 10 tot 25% van alle raadplegingen.

Bij een relevante groep van de bevolking kunnen die symptomen zonder duidelijke oorzaak de categorie ‘kwaaltjes’ overstijgen en echt invaliderend worden. Omdat dit een in feite filosofisch classificatieprobleem is dat bovendien gehuld is in controverse, verandert de naamgeving om de paar jaar. Het recent in zwang zijnde psychogeen of psychosomatisch wordt nu steeds meer vervangen door functioneel of, bij de noorderburen, SOLK (Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten – een oerlelijk woord dat naar mijn smaak nog altijd een onnodig lichaam-geest dualisme uitstraalt). Dit is geen zeldzame situatie: artsen zien deze patiënten dagelijks. Een heel aantal getuigenissen over Long COVID zijn amper te onderscheiden van beschrijvingen van het Chronisch Vermoeidheidssyndroom (CVS), dat overigens ook typisch na een infectie begint. Doorwinterde skeptici weten dat de problematiek van de 'chronische (…)' al decennia meegaat, en om de paar jaar een nieuwe kandidaat-verklaring krijgt. Het is toch wel erg toevallig dat de symptomen van dit soort ‘nieuwe’ ziektes bijna altijd symptomen zijn die zich geregeld of zelfs meestal zonder een duidelijke structurele oorzaak voordoen.

De problematiek van de definities van ziekte en gezondheid, medisch onverklaarde klachten en psychosomatiek ligt me na aan het hart, maar is te complex om hier bijkomend toe te lichten.
 

Wat is het probleem eigenlijk?

In bovenstaande alinea’s heb ik heel wat epidemiologische en onderzoekstechnische muggen gezift. Maar gaat het hier om meer dan skeptische haarkloverij over een klein detail van het afgelopen rampjaar?

Ik geloof van wel. Wars van enig postmodern gezwam is het zo dat de ervaring van ziekte mee wordt vormgegeven door individuele en maatschappelijke ideeën en verwachtingen over gezondheid. Informatie kan wel degelijk ziekmakend zijn. Op een hypothetisch eiland waar geen hartaanvallen voorkomen, zal niemand zich over spierpijn in de borststreek ongerust maken. Omgekeerd kunnen die voorspellingsmechanismen helemaal uit de hand lopen, en mee leiden tot ernstige gevallen van medisch onverklaarde klachten en psychosomatiek. Een zogenaamd mysterieuze ziekte die recent een groep medewerkers van de Amerikaanse ambassade op Cuba trof had meest waarschijnlijk een functioneel karakter (ondanks allerlei Hollywoodeske verklaringen die geopperd werden). De geschiedenis bulkt van vergelijkbare verhalen. Benadruk ik hier nogmaals dat deze mensen niét alsof doen en dat de weinig elegante term 'massahysterie' beter vermeden wordt. Maar soms kan een combinatie van medische problemen, psychologische bugs, en maatschappelijke invloed wel degelijk ziekmakend zijn.

Het constante bombardement met doemberichten over Long COVID zal vrijwel zeker mensen in een vergelijkbare vicieuze cirkel geduwd hebben. Het is nog maar de vraag wanneer de usual suspects uit de alterneuterij hun chronische Lyme- en andere handeltjes verschuiven naar deze nieuwe markt van long haulers. Ik hoop oprecht er binnenkort geen artikel over te moeten schrijven.
 

Besluit

Samengevat zie ik volgens huidige stand van de wetenschap geen overtuigend bewijs dat SARS-CoV-2 de (enige) oorzaak is van het zogenaamde Long COVID-syndroom. Daarbij heb ik het specifiek over het syndroom van de relatief jonge en gezonde persoon die langdurig gebukt gaat onder vermoeidheid en een hele rits andere aspecifieke klachten. Er zijn op dit moment voldoende alternatieve verklaringen voor veel van die situaties, en de meerderheid van het aangeleverde bewijsmateriaal is van bedenkelijke kwaliteit of gewoonweg irrelevant. Een groot aantal getuigenissen doet sterk denken aan frequent voorkomende vormen van medisch onverklaarde klachten.

Elke ziek(t)e verdient de beste medische zorgen en al onze aandacht, en ieders theorie mag gehoord worden. Maar op voorhand bepaalde doembeelden vastleggen en die dan selectief ondersteunen met bedenkelijke wetenschap en dito communicatie, lijkt me geen goed idee.

Wietse Wiels is arts en onderzoeker

De illustraties bij dit artikel komen uit de reeks ‘United Nations COVID-19 Response’ op unsplash.com.

1. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8