Evidence based medicine 2.0

Dodelijke ideeën

Een verstandige en gedreven cardiologe leerde me in de jaren 1970 dat ik bij infarctpatiënten een druppelinfuus moest geven met een middel dat ritmestoornissen voorkwam. Dat was logisch: kort na een infarct sterven mensen meestal door deze ritmestoornissen. Maar de natuur zit ingewikkeld in elkaar. Placebogecontroleerde gerandomiseerde experimenten (RCT) toonden aan dat deze behandeling de sterfte na een infarct deed toenemen. In de jaren 1970 bleef je echt beter thuis met een infarct: in het ziekenhuis deden cardiologen meer mensen dood dan dat ze hen hielpen in leven te blijven. Een ander berucht voorbeeld is de hormoonvervangende therapie na de menopauze, waarbij vrouwen estrogenen slikten ‘ter preventie’ van hart- en vaatziekten. Je moet zowat 200 vrouwen preventief behandelen om één infarct, beroerte of sterfgeval te veroorzaken, niet te voorkomen. Vermenigvuldigd met vele miljoenen gebruikers in de wereld krijg je een cijfer waar je van duizelt. Maar EBM toont niet alleen wat niet werkt: het toont ook wat wel werkt. Er hing een schema aan de muur, voor de behandeling met streptokinase (een ‘thrombolytisch’ middel: een middel dat de stolsels die het infarct veroorzaken doet oplossen). Daar stonden zoveel waarschuwingen bij dat geen mens het durfde gebruiken. Streptokinase werd gebruikt sinds 1958, maar het zou tot 1986 duren vooraleer RCT’s overtuigend en verpletterend de baten aantoonden van spoedige thrombolyse na een hartinfarct. Net in de jaren 1960 en 1970 werd het Westen getroffen door een zware epidemie van infarcten, die in meerderheid fataal verliepen. Het aantal sterfgevallen dat we in het Westen hadden kunnen voorkomen door eerder systematisch RCT’s uit te voeren met streptokinase, loopt in de zeven cijfers. 

Nog een voorbeeld, omdat het zo’n uitzonderlijk ellendig verhaal is dat alle problemen van geneeskunde gebaseerd op theorie en autoriteit samenvat. In de jaren 1950 ontstaat de wens om kinderen wat zachtaardiger op te voeden. Dr Spock, een befaamd pediater, speelt daarop in en publiceert een boek voor jonge ouders dat begint met de beroemde openingszin ‘Vertrouw op jezelf. Je weet meer dan je denkt’, om vervolgens driehonderd bladzijden lang adviezen te geven gebaseerd op gezond verstand, wenselijkheid, vooroordelen en schadelijke misvattingen. Een van deze misvattingen is dodelijk: het op de buik leggen van baby’s. Ze worden er rustiger van, het verbetert hun motoriek en ze kunnen niet stikken door geaspireerde oprispingen, klinkt het. Gezonde baby’s stikken echter niet in hun oprispingen (daar heeft natuurlijke selectie voor gezorgd), bij het op de buik leggen verbetert hun motoriek omdat ze strijden om niet te stikken en ze zijn rustig omdat ze ondanks dit gevecht toch half worden versmoord. Het is nog meer bar en boos: in de jaren 1960 tonen twee proefondervindelijke studies dat het op de buik leggen van kinderen de kans op wiegendood met een factor vier verhoogt. Spock kent dat onderzoek niet. Zijn succes is enorm, zijn reputatie onaantastbaar. Overal ter wereld leggen ouders hun kinderen op de buik. Alleen al in Nederland sterven zo 2500 baby’s door wiegendood: je moet ongeveer 1000 kinderen op de buik leggen om er één te doden. Als jonge ouders deden wij dat ook met onze oudste drie kinderen. Het is  een van de redenen van de grote scepsis van deze auteur voor ‘preventieve geneeskunde’, gebaseerd op goede ideeën maar zonder hard bewijs.

De beperkingen van gerandomiseerd experimenteel onderzoek

In zijn artikel over het leven van Archie Cochrane in dit nummer schrijft Jan Gerris terecht dat geneeskunde steeds een kunst zal blijven. Bewijs is immers steeds verzameld in het verleden, steeds bij andere mensen dan de patiënt voor je. Iedere praktiserende arts beseft dat. Maar de staat en haar ambtenaren willen graag het medisch handelen onder controle krijgen, wat riskeert aanleiding te geven tot simplistische kookboekgeneeskunde. De academische vertaling hiervan is het gelijk stellen van ‘evidence’ aan gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT). Dit leidde tot een veel geciteerd artikel in de British Medical Journal van Kerstmis 2003 – een fabuleus nummer vol Britse humor ‘om te doen nadenken, te doen lachen, en opnieuw te doen nadenken’ – waar de auteurs voorstelden om de aanhangers van evidence based medicine te laten testen of parachutes wel echt nodig waren bij het uit vliegtuigen springen, met zichzelf als onderzoekspopulatie. Er was immers geen bewijs uit gerandomiseerde trials.

Gerandomiseerde trials zijn duur. EBM is ook een acroniem voor ‘evidence based marketing’. De geregistreerde, op het centrale zenuwstelsel werkende medicijnen die rokers helpen stoppen met roken zijn duur. Er bestaat voldoende bewijs dat deze nieuwe, dure medicijnen net hetzelfde doen als de veiliger oude medicijnen, die veel goedkoper zijn. De industrie gaat uiteraard geen onderzoek verrichten naar deze goedkope medicijnen, terwijl de staat weinig dergelijk onderzoek financiert. Er zijn veel voorbeelden waar er geen evidence voorhanden is omdat het te onderzoeken middel te goedkoop is.

Onderzoek moet zuinig omspringen met schaarse middelen. Onderzoek naar kolder is geldverspilling – zie hierboven, er is nog veel goed onderzoek nodig naar bestaande praktijken. De kans dat homeopathie effect uitoefent door de afwezigheid van enige molecule is gelijk aan de kans op een mirakel gedeeld door de omzet van de homeopathische farmaceutische industrie. De skepticus die het aandurft de rekken over gezondheid in een gemiddelde boekhandel te benaderen, ontdekt een sterrenhemel aan alternatieve therapieën, de ene al onzinniger dan de andere. Alle tijd en geld zou onvoldoende zijn om al die absurde claims te onderzoeken en te verwerpen.

De RCT’s naar homeopathie waren toch leerzaam, omdat je placebo met placebo vergelijkt. Ieder positief signaal wordt veroorzaakt door fouten of toeval. Je kan dus onderzoeken hoe de context van het onderzoek de resultaten bepaalt. Daaruit volgden twee grote conclusies. De eerste luidde dat hoe slechter het onderzoek is, hoe groter het effect. Iedere onderzoeker doet onderzoek omdat hij in iets gelooft. Strenge methodologische rigueur moet ons tegen de eigen vooroordelen beschermen. Deze vertekening door vooroordeel maakt meta-analyses bepaald riskant: bij meta-analyses wordt alle onderzoek bij elkaar opgeteld, waardoor het slechte onderzoek een vaag, beperkt maar reëel positief signaal veroorzaakt. Gezien de ideale studie nog niet is uitgevonden, laat staan uitgevoerd, is selectie op basis van kwaliteit ook niet van vooroordeel ontbloot. Een voorbeeld zijn de eindeloze discussies over de grote borstkankerscreeningstrials. Hoe beter de trial was, hoe geringer het effect. Maar als de slechtere trials met grotere effecten werden weggeselecteerd, schreeuwde al wie belangen had bij screening moord en brand. En dat zijn er ontzaglijk veel meer dan onafhankelijke onderzoekers. Een tweede conclusie luidde dat slimme jongens vals durven spelen. Terwijl het betere onderzoek geen effect van homeopathische behandeling aantoonde, bleek zeer goed onderzoek van de hoogste kwaliteit weer wel effect aan te tonen. De suggestie is dat slimme jongens in dienst van de industrie vals spelen. Dat is ook welbekend in de reguliere industrie: er barsten geregeld schandalen uit in Big Farma. Vandaar de noodzaak om auteurs te verplichten aan te geven welke belangen ze hebben bij bepaald onderzoek, en wie dat onderzoek heeft gefinancierd. 

Een ander probleem ontstaat door de verschillende context van onderzoek en de dagelijkse praktijk. Onderzoek wordt uitgevoerd door gedreven artsen in uitstekende ziekenhuizen op ‘goede’ patiënten. De gemiddelde patiënt in de dagelijkse praktijk is ouder, zieker en neemt meer medicijnen. Weer een voorbeeld. Na een infarct kan men kiezen tussen twee behandelwijzen: het oplossen van de klonter met medicijnen (thrombolyse) of het verstopte bloedvat openen met een kleine ballon, meestal gevolgd door een stutje (stenting) om het bloedvat open te houden. Thrombolyse is veel eenvoudiger en sneller dan stenting. In ideale omstandigheden is stenting wel beter, maar het is duurder. In gerandomiseerde trials is stenting dus steeds beter, in observationele studies in de dagelijkse praktijk is thrombolyse echter meestal even goed en altijd goedkoper. Maar bij bepaalde groepen patiënten die tijdig in het juiste ziekenhuis belanden, is stenting weer superieur. Dit is een puzzel, onoplosbaar met louter gerandomiseerd onderzoek. De beleidsmaker moet balanceren tussen wat beter is en wat goed genoeg is, gegeven de context. 

Tot slot, onderzoek is altijd historisch: het speelt zich af in het verleden. Bij snel evoluerende technologieën kan de langduriger RCT niet volgen. Het voorbeeld bij uitstek zijn de gesofisticeerde medische ‘devices’ (implantaten). Als het onderzoek wordt gepubliceerd, is de betreffende technologie alweer verouderd. Anderszins verandert de behandeling. De behandeling van klinische borstkanker is recent sterk verbeterd. Als borstkankerscreening in het verleden al werkzaam was, is dat mogelijk niet langer het geval door de verbeterde behandeling. Vaatheelkundige ingrepen werden ingehaald door het massale gebruik van statines, medicijnen die de sterfte door hart- en vaatziekte zo sterk hebben doen dalen dat de nadelen van de ingreep de voordelen tegenwoordig overvleugelen.

EBM 2.0

De aanhangers van EBM willen daarom stiekem van de slagzin ‘evidence based medicine’ af. Er is meer in de geneeskunde dan proefondervindelijk bewijs verzameld door gerandomiseerde trials. Betrouwbare kennis omvat meer dan dat. Bij wat Jan Gerris ‘de andere poten van de tafel’ noemt, worden de voorkeuren van de goed geïnformeerde patiënt steeds belangrijker, zeker als het moeilijke keuzen betreft. En in de moderne geneeskunde zijn behandelkeuzen zelden gemakkelijk. Daarom zie je hier en daar begrippen als ‘science based’ en, beter, ‘science informed medicine’ ontstaan. Het begrip ‘science’ omvat betrouwbare kennis. Gerandomiseerde experimenten vormen daar het hart van, maar zijn niet de enige toetssteen. Bijwerkingen worden bijvoorbeeld beter gemeten bij gewoon gebruik in de dagelijkse praktijk – trials zijn zelden groot genoeg om zeldzame bijwerkingen betrouwbaar op te pikken. Van veel vormen van alternatieve geneeskunde zijn er helemaal geen RCT’s gewenst, omdat wat kolder is kolder zal blijven. Onderzoek naar kolder is verspilling van geld, geld dat beter kan worden gebruikt om oude en goedkope behandelwijzen te onderzoeken, die nu van de tafel vallen. Het begrip ‘informed’ dekt een nieuwe loot aan de rijke EBM-beweging: ‘shared decision making’. In shared decision making wordt de behandelbeslissing een ‘ménage à trois’, waar specialist en huisarts de patiënt bijstaan om tot de voor hem beste keuze te komen. De specialist weet meer van zijn specialiteit, maar heeft direct of indirect financieel belang bij de ingreep. De huisarts heeft geen direct belang, en weet meer van zijn patiënt. Uiteraard zal de patiënt het maken van deze lastige keuzen vaak heel graag delegeren aan zijn behandelende arts(en), zeker als die het met elkaar eens zijn, maar dat doet niets af aan het principe dat de patiënt de eigenaar van de behandelbeslissing moet zijn. 

De definitie van EBM als ‘het expliciet, oordeelkundig en gewetensvol gebruikmaken van het beste beschikbare bewijs bij het maken van een keuze voor de behandeling van een patiënt’ is bepaald paternalistisch. De moderne definitie van goede geneeskunde wordt dan ‘het expliciet, oordeelkundig en gewetensvol presenteren van de beste beschikbare kennis bij het voorstellen van behandelkeuzen aan de patiënt’. In de Cochrane-bibliotheek zie je dan ook meer en meer korte samenvattingen opduiken, die de medisch-technische resultaten in een begrijpelijke taal vertalen voor leken. Het ‘expliciet, oordeelkundig en gewetensvol presenteren van de beste beschikbare kennis’ is een nieuwe kerntaak van ‘EBM 2.0’.  

Luc Bonneux is arts-epidemioloog, geïnteresseerd in algemeen gezondheidsbeleid. Hij is auteur van En ze leefden nog lang en gezond. Hoe gezondheid een industrie werd (2011).